多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病[1-2]。多在成年早期发病，大多数患者为反复发作的神经功能障碍，随着时间推移最终造成永久性残疾，是青年患者最常见的非创伤性致残性疾病[3-4]。
目前，MS 的治疗涵盖多个学科和方法，包括疾病修正疗法 (DMT)、对症治疗、生活方式改变、心理支持和康复干预。其中，DMT已经成为MS治疗的长期综合管理策略，旨在减少 MS 复发频率、减轻恶化程度以及延缓疾病进程、改善患者预后。干扰素β-1b成为首个被FDA批准的 DMT，此后，克拉屈滨、特立氟胺、富马酸盐、S1P受体调节剂、抗体疗法等诸多创新药的相继获批，让MS的治疗选择愈加丰富。
然而，面临低价的仿制药、便捷的口服创新药，罗氏开发的注射用CD20抗体药物Ocrevus（奥瑞珠单抗）却在短短时间内成了最畅销的MS药物，这是为何？CD20在MS适应症还会如何演绎？
利妥昔单抗之后，CD20肿瘤靶向药物再无强者
CD20是一种33-37 kDa大小的非糖基化四重跨膜蛋白，由MS4A1基因编码，具有细胞内N端和C端区域以及两个通常称为小环和大环的细胞外环，胞外环也是当前治疗性抗体的靶向位置[5]。
参考文献[5]
利妥昔单抗是一种嵌合小鼠/人单克隆抗体疗法，也是首个批准上市的 CD20 抗体，首发适应症为CD20 阳性B 细胞非霍奇金淋巴瘤。此后，利妥昔单抗不断拓展治疗领域，至今已经在肿瘤和免疫领域斩获10余种适应症，成为最畅销的肿瘤药物之一，2017年达到销售峰值73.8亿美元。
利妥昔单抗之后，CD20抗体沿着人源化/全人源化、改造Fc区增强活性等开发理念已经发展至第三代。其中，以肿瘤作为首发适应症的CD20迭代产品主要包括诺华的Arzerra（奥法妥木单抗，二代，自动注射笔）和罗氏的Gazyva（奥妥珠单抗/阿托珠单抗，第三代）。
奥妥珠单抗是对利妥昔单抗进行糖基化改造（去岩藻糖基化）获得的CD20抗体，CDC活性更弱，ADCC活性更强，显示更强的B细胞直接杀伤效应。奥妥珠单抗在FL、NHL、CLL等适应症与利妥昔单抗头对头研究也显示了优效。在面临利妥昔单抗生物类似药侵蚀市场的情况下，罗氏自然是会把销售渠道和资源转移到奥妥珠单抗之上，但遗憾的是，奥妥珠单抗未能重现利妥昔单抗的辉煌，上市8年仍未能碰到重磅药物门槛。
获批的代表性CD20抗体药物 
其他几款以肿瘤作为首发适应症的CD20抗体同样战绩不佳，这背后的原因不难理解。CD20抗体所针对的肿瘤适应症，正是目前竞争最激烈的市场，除了众多上市的利妥昔单抗生物类似药，还有其他众多的新靶点创新药，比如BTK、PI3K、BCL-2抑制剂等。此外还有免疫疗法、CAR-T细胞疗法、双特性抗体等先进技术类型的新药也瞄准这一方向。
因此，Gazyva（奥妥珠单抗）虽然是利妥昔单抗的升级产品，难免生不逢时，所遭遇的市场竞争环境相比Rituxan已经不可同日而语，这同样也是其他CD20抗体开发厂家不得不面对的现实问题。
那么，CD20抗体还有哪些希望？基于B细胞及其分泌的细胞因子加剧多发性硬化症疾病发展的机制，CD20抗体转向MS疾病开发是不是一个正确的选择？
多发性硬化症疾病缓解疗法相关药物及机制（文献[5]）
多发性硬化症挽救CD20抗体于危途
罗氏从技术迭代的策略开发了3款CD20产品，其市场表现既是现实反映，也提示了厂家的布局思路。不同于Gazyva，罗氏更晚推出的人源化CD20抗体Ocrevus（奥瑞珠单抗，二代）是以多发性硬化作为首发适应症，2017年获批，第2年便成为重磅药物。时至今日，更是成为CD20赛道以及多发性硬化症领域最畅销的药物。
罗氏CD20抗体全球销售额（单位：百万瑞士法郎）
根据各家公司2020年财报披露的数据，Ocrevus已经是销售额最高的MS治疗药物。考虑到Ocrevus仅获批用于MS，其他药物还伴有其他适应症带来的收入，Ocrevus在MS领域可以说大放异彩，为其他CD20抗体的开发增强了信心。
2020年MS药物销售额TOP5（亿美元）
来源：医药魔方NextPharma
Ocrevus在MS领域脱颖而出，有多方面的原因。首先，Ocrevus虽然是静脉注射给药，但只需要每6个月注射一次。在临床数据方面，Ocrevus相比标准疗法Aubagio（特立氟胺）也展现了一定的临床优势。这无疑给了医生和患者更好的接受度。
来源：医药魔方NextPharma
其次，Ocrevus首次获批时还覆盖到了原发性进展型多发性硬化 (PPMS)患者群体，这类患者之前无批准药物可用，Ocrevus作为当时唯一的疗法几乎没有竞争，充分利用先发优势抢占了市场。
从MS领域当前的市场竞争形式来看，Tecfidera（富马酸二甲酯）遭受仿制药吞噬，销量下滑严重；Gilenya（芬戈莫德）遭遇同类新产品Mayzent （西尼莫德）、Zeposia（奥扎莫德）、Ponvory（ponesimod）争夺市场，市场份额下滑也无法避免，BTK抑制剂治疗MS获得成功的概念验证数据之后，也对这个领域虎视眈眈。不过，Ocrevus也越来越多地被用于其他 MS 亚型的一线和二线治疗，在MS领域牢牢占据了头部地位，为其他CD20药物的进军竖起了旗帜。
比如诺华在2009年推出的Arzerra（奥法妥木单抗）是以肿瘤适应症首发上市，在2020年拓展到了MS领域，适应症包括原发性进行型多发性硬化症（PPMS）、临床孤立综合征、复发缓解型（RRMS）和活动性继发进展型（SPMS）等。Arzerra相比Aubagio同样有临床数据上的优势。在给药便捷性上，Arzerra每月1次皮下注射，一年注射12次，患者可在家自行完成。相比之下，Ocrevus虽然每年只需输注2次，不过在每次输注前需要甲基强的松龙（或等效的皮质类固醇）和抗组胺药（如苯海拉明）进行预防给药，并在至少1个小时以上的静脉输注过程中密切监视患者。
总体而言，Ocrevus和Arzerra也算是各有优势，能在MS领域划下多大市场份额全凭各自本事。不过，对于CD20抗体类药物，其原本暗淡的商业命运无疑是被MS这一疾病拯救了。回头来看，罗氏三款CD20迭代产品的开发也浓缩了CD20药物的发展历程，不同的市场境遇则诠释了企业在创新药开发过程中的策略和战略重要性。其他CD20抗体将会呈现怎样的精彩，我们也拭目以待。
参考资料
[1] 孙梦瀛, 等. 多发性硬化发病机制研究进展. 中华中医药杂志, 2021, 36(3): 1533-1538
[2] Diagnosis and Treatment of Multiple Sclerosis. JAMA, 2021, 325(8): 765-779
[3]贾燕，等. 多发性硬化研究进展. 医药论坛杂志, 2020, 41(7): 170-173
[4] 贾春颖，等. 多发性硬化的诊断及治疗研究进展. 国际儿科学杂志, 2019, 46(11): 785-789
[5]Timothy Pierpont, Candice Limper, Kristy Richards. Past, Present, and Future of Rituximab—The World’s First Oncology Monoclonal Antibody Therapy.https://doi.org/10.3389/fonc.2018.00163
