（一）

这两天，我的朋友圈被T-DXd这个药刷屏了。

在纽约的Modi教授分享了抗癌新药T-DXd（全称是Trastuzumab Deruxtecan，以前叫DS-8201）针对“HER2低表达”乳腺癌的3期临床研究结果后，听众（主要是医生和制药圈人士）主动站起来长时间鼓掌，甚至发出欢呼，这种反应在专业会议上是极为少见的。上一次大家这么激动，好像还是10年前免疫O药和K药横空出世的时候。

大家之所以激动，是因为这个研究结果会直接改变乳腺癌的临床分型和治疗标准。同时，它证明了新一代抗体偶联药物的巨大潜力，让大家开始憧憬这一类药物在更多肿瘤类型的突破。

最近是抗癌新药井喷时期，基本每个月都有新药上市。在过去10多年，有超过100个抗癌药获批。每隔一段时间，就会蹦出一个真正“革命性“的药物或治疗方案，让人特别兴奋。

它们的共同特点，是颠覆了以往的肿瘤治疗方案，让不可能成为可能，凭借一己之力，让医生重新对肿瘤进行分类和管理。

2001年，伊马替尼（格列卫）上市，成为全球第一个针对癌症突变基因的靶向药物。携带BCR-ABL融合突变的白血病患者，5年生存率从30%一跃达到90%！

几年后，EGFR靶向药吉非替尼（易瑞沙）和ALK靶向药克唑替尼（赛可瑞）的出现，则开启了肺癌的靶向治疗时代，直接带动了非小细胞肺癌患者，尤其是肺腺癌的常规基因检测。有这些突变的肺癌，和其它肺癌就不一样了。有突变用靶向药，没突变用化疗，成为了新的标准。

2014年，O药和K药相继上市，联手开启了肿瘤免疫治疗时代。它最大的两个特点，一是泛癌种，二是疗效可持续。很多获益的患者实现了长期生存，而PD-L1蛋白表达量、MSI-H微卫星不稳定、肿瘤突变负荷等新的免疫肿瘤标记物也开始为患者和医生熟知。

CD19-CAR-T疗法的出现，则开启了肿瘤新型细胞治疗时代，改变了很多血液肿瘤患者的命运。它证明了人工改造免疫细胞来对抗癌症是可行的，首次尝试的儿童白血病患者Emily已经康复10年了，成为了世界级的网红。更多的靶点（比如BCMA或Claudin 18.2），更多的细胞治疗形式（比如TCR-T或者CAR-NK）在临床研究中已经被验证，或者正在被验证，突破层出不穷。

现在，T-DXd的出现，也将开启一个新时代，那就是“HER2低表达”乳腺癌的精准治疗时代。

这类患者很多，占了整个乳腺癌患者的50%左右，但以前在临床上并不单独区分。T-DXd的出现，让这些患者成为了一个新的精准治疗群体。

（二）

HER2是一个对很多肿瘤细胞，包括一部分乳腺癌细胞生长很重要的蛋白。以往，根据肿瘤的HER2蛋白表达量，乳腺癌患者被简单分为“HER2阳性”和“HER2阴性”两大类，其中阳性患者占了约20%，阴性占了约80%。

由于HER2阳性患者的肿瘤生长依赖这个信号通路，所以科学家开发了针对HER2的多款靶向药，比如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗、吡咯替尼、拉帕替尼等，它们对HER2阳性患者整体有效，但对HER2阴性的患者效果不佳。

在这80%的所谓HER2阴性乳腺癌患者里面，其实还可以再细分为两类，其中约25%是真的完全没有HER2蛋白的，属于真的“阴性”，而更多是表达一些HER2蛋白的，只是表达量不是特别高。准确地说，它们是“HER2低表达”乳腺癌。

乳腺癌患者看自己的病理报告，会发现HER2这个指标边上有个数字，分为了4档，分别是0、1+、2+或者3+。数字越大，表示肿瘤HER2蛋白表达量越高。 HER2表达特别高的乳腺癌（3+和部分2+），才被称为阳性，而0、1+和剩下的2+，都被归为阴性。但其实1+和2+，意味着肿瘤细胞是有HER2表达的，它们和0，也就是完全不表达，还是有区别的。

既然有区别，为什么它们都被统称为HER2阴性呢？这主要是由于对以前HER2靶向药的响应决定的。

肿瘤的分类，通常都和治疗方案密切相关。以往研究发现，“HER2低表达”的乳腺癌患者用了HER2靶向药后，效果并不好，和不表达的患者差不多。所以一直以来，这些“HER2低表达”的乳腺癌，就被归入了“HER2阴性”的行列，治疗的方法也很类似。

简单的说，“HER2低表达”乳腺癌患者，以前并没能从HER2靶向药中获益。 这就像一个人有些稀稀拉拉的头发，，另一个人是光头锃亮，理论上确实有区别，一个是“头发少”，一个是“没头发”，但如果打架薅头发，这俩可能就没区别，都薅不到啥东西！

但现在T-DXd改变了这个结果，研究发现它对“HER2低表达”患者也有效果，突然之间，这些人和“不表达”患者就不一样了。

T-DXd就像是个薅头发的高手，只要头上有毛就会被薅，所以 “头上有几根毛”，和“头上没毛”，就有了本质区别。

这次公布的数据显示，“HER2低表达”的乳腺癌患者使用T-Dxd，治疗效果显著优于目前的标准疗法：化疗。

整体的中位无进展生存期从5.1个月，提高到了9.9个月，而中位总生存期从16.8个月，提高到了23.4个月。

毫无疑问，以后“HER2低表达”乳腺癌将成为一种特殊的亚型，因为有了针对性的有效治疗手段。

随着“HER2低表达”概念的兴起，三阴性乳腺癌将被进一步细分，其中“HER2低表达”的三阴乳腺癌，可以考虑T-DXd这种新型HER2靶向药，而不是和其他患者一样只有化疗这个选择。

而激素受体阳性乳腺癌也会被进一步细分，其中“HER2低表达”的患者，除了常用的内分泌药物、CDK4/6靶向药等，还可以考虑T-DXd。这次研究发现，对内分泌药物或者CDK4/6靶向药耐药的患者，T-DXd依然可能起效。医生手里又多了一个很好的武器。未来这些药物的联用，非常值得期待。

（三）

T-DXd属于一类新型抗癌药，叫“抗体偶联药物（缩写是ADC）”。

这一类药物有两个关键组成部分：能识别肿瘤的抗体，能杀死细胞的毒素。

毒素和抗体绑定在一起，形成了一个导弹系统。抗体是导航系统，毒素是炸药。进入人体后，抗体能特异地识别肿瘤细胞，然后再把毒性释放到肿瘤细胞附近，定向爆破，从而杀死肿瘤细胞。

抗体偶联药物，代表了抗癌药开发的一个重要趋势，那就是“精准投放”。

杀死肿瘤细胞是很容易的，难的是在杀死肿瘤细胞的同时，不杀死正常的细胞。药物进入体内后，如果只是均匀分布，经常肿瘤细胞还没有杀干净，很多正常细胞就不行了，患者就承受不住了。这就是为啥化疗很难根治癌症，因为总有些肿瘤细胞比正常细胞更能扛。

如果有一种办法，能把毒药特异地送到肿瘤那里，让药物局部浓度很高，那就有可能在杀死癌细胞的同时，减少对正常细胞的影响，从而提高药物的效果。这就是开发“抗体偶联药物”的背后逻辑。

T-DXd是一个针对HER2的抗体偶联药物。顾名思义，它使用了针对肿瘤细胞HER2的抗体，来把大量毒素定向投放到肿瘤细胞，实现精准杀伤。

T-DXd不是第一个吃螃蟹的。

乳腺癌中第一个上市的HER2抗体偶联药物叫恩美曲妥珠单抗（缩写是T-DM1），它针对的是HER2阳性乳腺癌患者。现在新一代的T-DXd，把适应人群大大扩展了。

在乳腺癌领域，最近还有针对TROP2靶点的抗体偶联药物Trodelvy获批，用于TROP2阳性的三阴乳腺癌治疗。

T-DXd在乳腺癌中的成功，带给了大家无限的想象力。

首先，抗体偶联药物本质上是一种泛癌肿的治疗药物，只要肿瘤表达这个靶点，就有可能获益（有时需要联合用药）。T-DXd不仅对乳腺癌有效，而且对于HER2阳性的胃癌、肺癌也已经展现了疗效。可以想象，未来越来越多肿瘤，在做病理的时候，都会进行HER2蛋白检测。

类似的，针对Trop2的抗体偶联药物，不仅对三阴乳腺癌有效，在Trop2阳性的肺癌和膀胱癌等也看到了积极效果。

其次，T-DXd用的是个新的抗体偶联药物技术平台。换一个靶点和抗体，就可能产生针对其它癌症类型的新药。比如，同一家公司针对HER3这个蛋白的新药HER3-DXd也获得了美国FDA授予的突破性疗法认定，有望对携带EGFR基因突变，但对靶向药/化疗已经耐药的患者带来全新的方案。

科学的进步总是曲折前进的。在过去很多年，由于技术不成熟，很多抗体偶联药物都失败了，许多公司心灰意冷，砍掉了相关的部门和科研人员。但随着T-DXd的横空出世，让大家又燃起了希望。一夜之间，做抗体偶联药物的公司就成了炙手可热的香饽饽。

但不同的抗体偶联药物技术差别很大，需要到临床验证。到底行不行，还得数据说了算。

祝贺T-DXd研究团队，也致敬所有在肿瘤新药开发路上奋斗的人。好消息总是越来越多，我们距离把更多癌症变成慢性病，也越来越近了。

致敬生命！

参考文献： Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. NEJM June 5, 2022