CD40是一种免疫共刺激分子，是激活抗原呈递细胞（APC）和其他先天免疫细胞的关键。它在抗肿瘤免疫中发挥重要作用。不过CD40在长达20年的研发中，无一例外都失败了，无论是单抗、ADC、联合用药通通都没有效果。
2019年，强生放弃了与合作伙伴一同开发的CD40 ADC；2021年，罗氏宣布终止了CD40的单抗开发；同年12月，诺华也终止了CD40靶向单抗的研究，并表示：疗效太差！
除此之外，还有Seagen、艾伯维、BMS等大厂一一尝试过CD40靶点，不过都跌了跟头，为何CD40那么难以攻克呢？
CD40属于肿瘤坏死因子受体家族中的一员。CD40能够与其配体CD40L结合激活树突状细胞，通过上调其他的共刺激分子的表达，下调免疫抑制分子的表达来提高抗原呈递能力。
目前针对CD40的药物研发可以分为激活（激动剂）或抑制（拮抗剂），其中激动剂针对的是肿瘤领域，拮抗剂则被探索用于治疗自身免疫病或B细胞淋巴瘤等。
尤其是CD40激动剂，因为其作用明确，是目前各大药企布局最多的。它可以通过作用于先天性免疫反应过程中的DC细胞等，继而激活后续免疫反应，杀伤肿瘤；也可以通过细胞毒性作用（ADCC），对部分高表达CD40抗原的肿瘤细胞发挥直接杀伤作用。
CD40/CD40L信号传导对免疫细胞和癌细胞的影响
不过CD40激动剂的难点就在于疗效与毒性的平衡问题。与免疫抑制剂给免疫系统“踩刹车”的作用正相反，免疫激动剂的作用是加大免疫系统的作用强度。
免疫激动剂与受体结合后，还需要考虑二者的结合力、是否完全阻断天然配体与受体结合、受体占有率等多种因素。药效不够就需要提升毒性，反之当毒性降低时，药物则会因剂量不足难以起效。这一问题也就导致了CD40激动剂的研发将是地狱难度。
在CD40抑制剂抗体方面，研发热情远低于CD40激动剂，曾经一直是药企无人问津的地带。不过近期各个药企开始探索CD40抑制剂在系统性红斑狼疮、移植、类风湿性关节炎、克罗恩病、银屑病等多项自免适应症上的研发，进展迅速。
2023年1月19日，Horizon Therapeutics公司宣布在研CD40配体拮抗剂dazodalibep在治疗干燥综合征
研究结果显示，dazodalibep在出现中重度疾病症状并且多个器官受累的患者群体中也达到了主要终点，相较于安慰剂组有着明显的区别。
而在国内药企，虽然CD40的研发难度极高，但这并没有影响国内药企的热情，仍有不少药企仍然义无反顾的地布局了更难的CD40激动剂。
百奥赛图一直为最重视CD40赛道的玩家之一，布局了CD40激动剂抗体、CD40抑制剂抗体、PD-1/CD40双抗等，并积极推进多项联合治疗的临床开发。
百奥赛图的CD40激动剂YH003国内进展最快，目前YH003联合帕博利珠单抗（PD-1单抗）和白蛋白紫杉醇一线治疗不可切除/转移性黏膜型黑色素瘤的II期临床试验正在国内进行中。
百奥赛图在研管线
天广实也在CD40有所布局，利用独有的激动剂抗体筛选技术并且对Fc段进行改造来开发和优化CD40抗体，使得MIL97的新结合表位具有依赖于交联CD40信号激活的强大潜力；Fc的功能修饰增强了与FcγRllb的结合，导致对CD40信号传导有更强的交联作用和激动作用。
目前天广实澳大利亚启动了CD40抗体的I期临床试验，以评估其对晚期恶性肿瘤的安全性、耐受性、药代动力学和疗效。
博奥信的BSI-038则是一款人源化激动剂抗 CD40单克隆抗体，与罗氏曾经放弃的selicrelumab相比，其结合亲和力高7倍，细胞生物活性高4倍。2019年7月，博奥信与正大天晴签署合作协议，正大天晴获得BSI-038的大中华区权益，博奥信则保留大中华区以外的产品权益。目前正大天晴正在国内开展一项针对晚期肿瘤的一期临床试验。
礼进生物的LVGN7409是一款新一代抗CD40激动剂单克隆抗体，目前也是国内进展较快的CD40激动剂。去年11月，礼进生物宣布开展一项开放标签多中心随机的临床II期试验，旨在评估LVGN7409联合多西他赛，或联合O药，对晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性，该试验将于2023年上半年启动。
国内CD40激动剂进展
CD40作为免疫系统中的重要一环，一直是研发新药的大方向之一，在未来也拥有广阔的临床以及市场空间。只不过从前该靶点难以避免的问题让其药物研发在过去二十年中进展甚微。随着在CD40上研究的不断深入，无论在激动剂还是在抑制剂方面均有了相应的突破，取得了成绩，也给了全球药企带来了信心。未来相信彻底攻克CD40靶点已触手可及，届时让我们拭目以待。
