弥漫性中线神经胶质瘤（DMG）是一种极其难治的脑瘤，属于最严重的4级胶质瘤，且主要发病于儿童，诊断后平均预期寿命仅为10个月，5年生存率不到1%。

此前受到广泛报道的郑州女孩心蕊就是罹患这一疾病而过世。

由于主要发病于患者三脑室、丘脑、脑干、脊髓等位置，手术治疗很难达成。放疗是目前的主要手段，化疗带来的获益似乎有限。然而即便如此，复发实际上也是不可避免的，近年来也没有其他系统性疗法被证明是有效的，仅有几项初步临床展现出了一线可能的希望。

本文将对目前可能有希望的疗法进行简单总结。

ONC-201是Chimerix公司的一款药物，本身是一种多巴胺受体D2/D3抑制剂和线粒体酪蛋白水解蛋白酶P（CIpP）变构激动剂。

因为多巴胺受体抑制剂的性质，最初是打算将用于精神相关疾病的，但研究人员发现这种小分子还可以穿透血脑屏障，因此他们就将其用于脑瘤开发。

适应症也因此选择了脑瘤中占据不小比例的胶质母细胞瘤（GBM）作为适应症，但临床最终失败，并没能改善患者的无进展生存期（PFS）。

好在天无绝人之路。

在这项试验的两个GBM组中，四名偶然入选的H3K27M突变患者中有两名表现出多处病变的持续消退。

后续的多项在H3K27M突变患者中的临床轶事和肿瘤消退也证明了其疗效。

这就使得研究人员将注意力转移到H3K27M突变上。

而刚好H3K27M突变DMG肿瘤细胞侵袭性更高，具有更差的预后。因此研究人员就将适应症开发集中在了H3K27M突变DMG上。

而DMG上的临床开发也并没有辜负他们的期待，ONC201单药治疗H3K27M-DMG患者展现出相当有希望的疗效，在非复发患者中已经超过了化疗的金标准——ONC201治疗患者的诊断中位OS为21.7月，而外部化疗对照组仅为12个月。

近期，发表于Journal of Clinical Oncology为ONC-201补充了在复发H3K27M-DMG患者的初步疗效，其机制此前也得到了阐述。

ONC-201作为多巴胺受体抑制剂之外的额外作用，它可以过度激活ClpP，导致线粒体蛋白质组成分的选择性降解，并随后激活整合的应激反应和细胞凋亡，最终造成线粒体降解来实现靶向H3K27M突变蛋白质的方式诱导肿瘤细胞凋亡。

GD2-CAR-T同样是H3K27M突变DMG的可能解决方案，二硫根神经节苷脂（GD2）是一种二唾液酸神经节苷脂，主要在神经母细胞瘤、黑素瘤、骨肉瘤、肺癌和乳腺癌等肿瘤中高表达。通过调控MAPK、PI3K/Akt和FAK/paxillin等信号通路，能够促进肿瘤细胞增殖、迁移，维持肿瘤干性，以及促进化疗耐药等。

而这种蛋白同时高表达于H3K27M突变的癌细胞，所以GD2-CAR-T也可以用于针对这种疾病，不过与ONC-201不同的是，这毕竟是一种CAR-T，脑内用药副作用和风险有些大。

因此目前的临床主要用于儿童和青壮年脑桥和脊髓DMG患者，而丘脑或小脑肿瘤患者就会被排除入组，因为这些位置过于关键，具有极大风险。

2022年披露的一项临床结果表明，4例患者中有3例表现出临床和影像学改善，患者神经细胞有所改善。该研究主要展现了临床转化过程中应对炎症等CAR-T副作用的相关处理方式。

目前仍然在伦敦大学和斯坦福大学等几个机构中探索最佳剂量、途径和方案，并确定GD2-CAR T细胞疗法在H3K27M + DMG患者中的疗效。

总的来说，目前较为有希望的治疗方案主要是ONC-201和GD2-CAR-T，其他治疗方案如溶瘤病毒，ADC，BBB穿梭肽，TILs，抗体等方式大多位于临床早期或临床前研究。

在我国人口基数巨大的情况下，可以期待该领域药物的开发能够为患者带来更多机遇。

参考来源：

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2.Isabel Arrillaga-Romany et al, ONC201 (Dordaviprone) in Recurrent H3 K27M–Mutant Diffuse Midline Glioma, Journal of Clinical Oncology (2024). DOI: 10.1200/JCO.23.01134