常言道毒蛇出没之地，七步之内必有解药，虽然有些夸张，但在人体内的环境中反而可能是现实。

来自复旦大学附属肿瘤医学院的江一舟/邵志敏/狄根红教授团队就打算基于这种思路来应对三阴乳腺癌。相关成果发表于Science子刊Science Translational Medicine上。

三阴性乳腺癌是乳腺癌中最具侵袭性的亚型，指的是雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER-2）均为阴性的乳腺癌，以预后不良而闻名。

医学界长期以来一直认为三阴性肿瘤产生的代谢物是可以利用的，2022年的时候该团队在研究三阴乳腺癌时就绘制过世界最大规模的代谢图谱。

当时他们基于代谢类型将三阴性乳腺癌分为了三种代谢类型，并对三种代谢类型提出了各自的治疗方案。（如下图所示）

而在接下来的研究中，研究人员通过系统性分析代谢组学，他们发现其中一项代谢产物鸟苷二磷酸甘露糖（GDP-M）具有阻碍同源重组修复的功能。

GDP-M的发现其实得益于对三阴乳腺癌细分同源重组缺陷（HRD）评分的区别。

在三阴性乳腺癌中，HRD评分是区分三阴乳腺癌是否易于治疗的方法之一。同源重组缺陷指的是肿瘤无法修复其DNA链的破坏性断裂，而评分越高则说明肿瘤越不能修复其DNA链。

而临床具体表现为：评分越高的患者对那些通过DNA损伤（铂类化疗）和PARP抑制剂来治疗癌症药物的反应通常更好，而评分越低的患者往往缺乏有效的治疗方案。

而代谢上的变化是有可能改变HRD的，这也和之前发现的三种不同分型有关。

研究人员首先对401名HRD评分不同的患者的肿瘤样本进行了代谢分析。这些研究表明，代谢物GDP-M主要通过在肿瘤细胞中积累并促进癌症相关蛋白BRCA2的降解来阻碍DNA修复并提高缺陷评分。（详细机制如下图所示）

在对人类乳腺癌细胞进行研究后，研究人员转向小鼠模型，并将GDP-M致敏化的肿瘤暴露于那些破坏DNA机制的药物，如顺铂，而GDP-M增强了这些药物的抗肿瘤活性。此外，GDP-M还增强了免疫检查点抗体和PARP抑制剂的功效。

GDP-M可以作为一种联用药物作用于HRD评分较低的患者，并提高目前批准药物如卡铂和PARP抑制剂的治疗效果，同时还能增强抗肿瘤免疫。

DOI: 10.1038/s41422-022-00637-7