RNAi疗法获批后的新格局
近日（3月20日），FDA已经批准了Alnylam Pharmaceuticals的RNAi疗法Amvuttra（vutrisiran），这次是用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病（ATTR-CM）。这是Amvuttra继2022年6月获批治疗遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性多发性神经病（hATTR-PN）后的第二项适应症。此次批准标志着ATTR-CM治疗领域首次引入RNA干扰（RNAi）技术，并与现有的两种转甲状腺素蛋白（TTR）稳定剂——辉瑞（Pfizer）的tafamidis（Vyndaqel/Vyndamax）和BridgeBio的Attruby（acoramidis）——形成三足鼎立的竞争格局。相比而言，ATTR-CM的适应症开发要比PN更为艰难。hATTR-PN以周围神经病变为主，患者主体是年轻人，可通过神经功能评分（如mNIS+7）在较短时间内评估疗效。尤其是支持PN获批的III期临床HELIOS-A，仅需9个月即显示显著改善，达到了主要终点和次要终点，能支持快速审批。而相比而言，ATTR-CM适应症的开发就困难多了，在ATTR-CM中，由于肝脏产生有缺陷的TTR蛋白。这些畸形的蛋白质团块随后在心脏的主泵腔中积聚，导致心肌病，使心脏更难将血液泵入身体，涉及心脏需要考虑的就多了。需评估对生存率的影响（如全因死亡率、心血管事件复发），此类终点需长期随访（CM的III期临床HELIOS-B试验长达42个月）以验证疗效。例如，Amvuttra需证明降低36%全因死亡率，这对试验设计和数据收集时间要求更高。更关键的是，CM的患者平均年龄76.5岁，合并症多（如心力衰竭），试验入组和随访难度大。临床设计上，HELIOS-B试验允许患者同时使用TTR稳定剂（如辉瑞的tafamidis），tafamidis自2019年获批以来就是该领域的长期霸主，在市场地位举足轻重，Amvuttra想要获批，还需验证Amvuttra的独立疗效及联合治疗的额外获益，增加了数据分析复杂度。为了加速批准，Alnylam特别使用了一张优先审查凭证，将原本标准10个月评估期缩短4个月。从中不难看出，ATTR-CM的竞争格局正在呈现出白热化态势，而时间就是金钱。预计到2030年，ATTR-CM市场将达112亿美元，目前约80%患者未被确诊，增长空间显著。而与此同时竞争对手也不会放过这一市场。辉瑞的tafamidis（Vyndaqel/Vyndamax）和BridgeBio的Attruby（acoramidis）在机制上都是TTR稳定剂，通过稳定TTR蛋白的四聚体结构，减少错误折叠蛋白在心脏中的沉积。而Amvuttra则直接靶向沉默TTR基因的mRNA，从源头上减少TTR蛋白的生成，阻断淀粉样纤维的形成。这种机制上的优势，转化为临床数据就是更优秀的全因死亡率获益。在HELIOS-B试验中，Amvuttra相比安慰剂显著降低全因死亡风险和心血管事件复发率，而Attruby在III期ATTRibute-CM试验中未能达到这一次要终点。而从给药便捷性来看，Amvuttra每年仅需4次皮下注射，而Attruby需每日口服两次，辉瑞的tafamidis为每日一次。在这种情况下，可以期待Amvuttra在随后的商业化竞争中出现后来者居上的情况。对于Amvuttra来说，更值得担忧的可能是后来的竞争者。阿斯利康/Ionis的RNA沉默剂Wainua未来可能是强劲对手，目前正进行III期CARDIO-TTRansform试验评估其对ATTR-CM的疗效，预计2026年4月完成。Intellia的基因编辑疗法nex-z则可能更具有给药便捷性优势，作为一次性疗法，2024年11月公布的I期数据显示，单次给药后12个月内ATTR-CM患者血清TTR水平平均降低90%，且效果“快速、深度、持久”。https://investors.alnylam.com/press-release?id=28831https://www.biospace.com/drug-development/alynlams-amvuttra-approved-as-first-rnai-silencer-for-rare-type-of-cardiomyopathy
