自从别吃我信号通路“CD47-SIRPα”被发现以来，CD47通常被作为抑制剂开发，无论是CD47单抗还是SIRPα单抗，都是旨在阻断“CD47-SIRPα”信号，使得巨噬细胞能够识别肿瘤细胞。
而以Juno原班人马为基石打造的CAR-T疗法公司Sana Biotechnology，则正面利用CD47帮助实现免疫逃逸的能力，用于开发CAR-T细胞，以克服异体细胞的免疫原性挑战。
CAR-T细胞治疗已经在肿瘤治疗中显示出积极临床获益，但是昂贵的价格限制了CAR-T的可及性。
因此，同种异体/Off the Shelf CAR-T就应运而生。但同种异体CAR-T存在两大挑战，一个是免疫原性，一个是治疗效果。延伸阅读：疗效留不住的通用细胞疗法针对免疫原性的问题，现在大多开发者都是通过利用基因编辑工具，敲除或沉默HLA、TRAC等会引起免疫排斥的基因。Sana公司的低免疫（HIP）平台同样破坏MHC I和MHC II表达，以允许异体细胞逃避适应性免疫系统（包括抗体和T细胞反应）；此外还通过基因工程使其过表达CD47，以实现对先天免疫系统的逃逸（包括巨噬细胞和NK细胞）。相关临床前研究表明，HIP CAR-T能够在保持活性的同时，实现对先天性免疫系统和适应性免疫系统的逃逸。目前，Sana公司基于HIP平台开发了多款在研管线，包括同种异体CD19 CAR-T、同种异体CD22 CAR-T、针对B细胞介导的自免疾病的同种异体CAR-T、以及针对1型糖尿病患者的干细胞衍生胰岛细胞。日前，Sana公司在期刊Blood上发表了其低免疫（HIP）平台异体CAR-T细胞SC291的首例患者初始数据。SC291来源于健康供体的CD4+和CD8+ T细胞，通过基因工程破坏CD3和HLA I/II类的功能，同时过表达CD47，以及携带CD19 CAR。SC291是一种T细胞混合物，存在许多T细胞亚群，包括完全HIP工程CD19 CAR-T(CD19 HIP CAR-T)、无CD47过表达的HLA I/II阴性T细胞(DKO)、HLA I/II阳性且过表达CD47的CAR-T细胞(WT CD19 CAR T)等等。一名74岁的慢性淋巴细胞白血病（CLL）男性患者，此前接受了三线治疗（FCR、依鲁替尼、venetoclax+利妥昔单抗），患者先接受环磷酰胺和氟达拉滨的清淋（lymphodepletion,LD）治疗，然后接受剂量为6千万的SC291输注（其中约80%是完全HIP工程细胞，其余包括未完全HIP工程细胞）。数据报告显示，SC291的耐受性良好，没有观察到CRS或ICANS。患者在LD后，SC291输注前发生中性粒细胞减少热。在SC291输注后的第28天，患者出现部分缓解，同时B细胞显著减少（99%），血小板水平改善。细胞动力学分析正在进行中。临床数据证明了SC291在初始患者中的初步安全性和耐受性。研究团队采取了该患者在SC291治疗前5天（-5天）、治疗后第13天和第28天的血液样本，并将患者的PBMC分为CD3+ T细胞和CD3- CD56+ NK细胞，并与CD19 HIP CAR-T、DKO、WT CD19 CAR-T三种亚群细胞共孵育，对SC291的免疫逃逸情况进行评估。在-5天时，T细胞EliSpot检测显示对任何SC291亚群细胞都没有免疫反应。但在第13天和第28天，检测出针对WT CD19 CAR-T细胞的高且增加的IFN-g水平；T细胞毒性实验也显示出类似的结果。DKO和CD19 HIP CAR-T细胞在任何时间点均未观察到T细胞活化和T细胞杀伤。第-5天没有检测到针对任何分类亚群的抗体，但在第28天观察到WT CD19 CAR-T细胞与IgG抗体结合；与DKO和CD19 HIP CAR-T细胞不结合，且没有CDC或ADCC反应。意味着，破坏HLA I/II表达，能够帮助T细胞逃逸来自适应性免疫的攻击。数据显示，所有时间点上，NK细胞都攻击杀伤了DKO细胞，但保留了CD19 HIP CAR-T和WT CD19 CAR-T。
意味着，CD47的过表达，能够帮助治疗性T细胞逃逸来自NK细胞的先天免疫系统攻击。以上结果表明，CD19 HIP CAR-T能够有效逃避宿主的适应性和先天性免疫反应，克服同种异体细胞治疗的免疫屏障。
此外，在使用LD方案时候，研究人员还观察到CD19+细胞在第0天和第28天分别减少95%和99%，而T细胞从第0天减少88%反弹到第28天的预处理水平。自从别吃我信号通路“CD47-SIRPα”被发现以来，CD47通常被作为抑制剂开发。但随着时间的发展，CD47仍是尚未成药的靶点，加上CD47开发难度高，以及CD47药物的红细胞凝集副作用——CD47项目纷纷折戟。而利用CD47帮助CAR-T实现免疫逃这一种新用法，如果能够得到验证，CD47可能之后会迎来新的开发机会。
